【摘要】

柔性电子/光电系统可以紧密集成到重要器官系统的表面，有可能提供与广泛疾病和障碍相关的革命性诊断和治疗能力。这些技术和活组织之间的关键接口必须提供软机械耦合和高效的光/电/化学交换。最近，西北大学Yevgenia Kozorovitskiy，Igor R. Efimov和John A. Rogers教授团队介绍了一种功能性粘合剂生物电子-组织界面材料，其形式为机械柔顺、导电和光学透明的封装涂层、界面层或支撑基质。

这些材料与装置表面和不同内部器官的表面牢固结合，在几天到几个月的时间内稳定粘附，化学性质可以定制为以受控速率进行生物再吸收。在活体动物模型中的实验演示包括设备应用，从用于深脑光遗传学和皮下光疗的无电池光电系统到无线毫米级起搏器和柔性多电极心外膜阵列。这些进展可立即适用于目前用于动物模型研究的几乎所有类型的生物电子/光电系统，并且它们也有可能在未来治疗危及人类生命的疾病和障碍。相关论文以题为Photocurable bioresorbable adhesives as functional interfaces between flexible bioelectronic devices and soft biological tissues发表在《Nature Materials》上。

【图文解析】

BTIM 设计和特性

图 1a 展示了使用此处介绍的方法（图 1b-d 中的插图）缝合建立界面的标准方法的示意图，其中 BTIM 的薄软层用作与 目标组织。缝合（图 1a）通常需要通过穿透装置和组织的螺纹进行多个连接点，从而对两者造成损伤。相比之下，BTIM 可用作封装涂层（图 1b）、界面层（图 1c）或支撑基质（图 1d），具体取决于设备架构和应用场景。

图 1：用于连接生物电子设备与生物组织的软界面材料。

图 2a 显示了通过使用底漆与生物组织（顶部）和设备（底部）表面结合的机制。组织表面的底漆由壳聚糖和偶联剂（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC）和硫酸化 N-羟基琥珀酰亚胺（Sulfo-NHS））组成。壳聚糖主链上的伯胺基团与组织表面和藻酸盐网络上的羧酸基团共价键合，以提供牢固的键合，通过物理链缠结进一步增强。设备的底漆（EDC 和 Sulfo-NHS）促进了设备表面官能化的胺基团与粘合剂基质中的羧酸基团之间的反应。胺基团能够牢固地粘附到 BTIM，对器件阻抗的影响可以忽略不计。

图 2：BTIM 的主要特征。

用于光刺激的无线光传输系统

作为将 BTIM 与集成设备一起使用的示例，图 3a 展示了无线光传输系统（10 mm × 6 mm × 300 μm）在光疗中的潜在应用。该设备由感应环形天线、无机发光二极管 (ILED) 和相关电子元件组成。BTIM 封装涂层（12 mm × 8 mm × 500 μm）将设备固定到小鼠模型的背部皮下区域，如图 3b 所示，在自然运动期间设备运行稳定（补充视频 1）。图 3c 展示了红色（峰值波长 630 nm）和绿色（峰值波长 530 nm）ILED 的无线激活，选择它们是因为它们在肿瘤照射中的相关性。通过微评估封装设备的位置（总共 12 mm × 8 mm × 500 μm）-术后第 2、5 和 8 天沿对角线（主）、矢状（第一个插图）和冠状（第二个插图）方向的计算机断层扫描（MicroCT）量化了位置稳定性，如图 3d 的第一行所示。这些装置中有三分之二在手术后 3 d 内通过缝合线之间的区域完全从身体中取出。

图 3：无线光电与背侧皮下组织之间的软粘合剂界面。

无线光遗传电子平台

类似的粘合策略对于支持大脑深部光遗传学刺激的设备是有效的。图 4a 显示了适用于该应用的轻量、薄型、无电池无线设备。图 4b 突出显示了使用 BTIM（厚度 300 μm）的接收器线圈和互连的稳定定位。图 4c 显示了手术后 2 周用 MicroCT 重建叠加磁共振成像 (MRI) 切片的组合图像，以突出显示设备和 BTIM 的位置。该设备可实现深层组织光遗传学刺激，寿命至少为 2 周。此外，对于经颅光遗传学实验，MicroCT 对装置位置的类似评估证明 BTIM 封装的装置在整个研究期间保持在其原始位置，在实验不确定性范围内（图 4d）。胶质细胞标记的免疫染色决定了 BTIM 和假手术后星形胶质细胞和小胶质细胞的激活（图 4e，f）。

图 4：将光学设备固定在大脑上并形成用于互连的粘合剂导管。

带有黏性导管的互连/电缆

其他类别的设备包括带有传感器或执行器的无线生物电子系统，这些传感器或执行器位于感兴趣位置的深层组织中。在这种情况下，互连/电缆通常跨越这些组件和位于皮下组织中的功能模块，通常用于能量收集、无线通信和/或模数转换。图 4j 中的示意图显示了封装策略如何在 BTIM 的柔软、可变形封装结构中产生粘合隧道或导管，该结构与周围组织粘合但不与封闭的互连/电缆粘合。互连/电缆表面不包括（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷（APTES）功能化。这种方法有效地限制了互连/电缆的运动，以消除对系统和相邻组织的不利影响。结果允许在各种工作条件下实现灵活可靠的电气连接（图 4k,l）。

用于测量和刺激的稳定电接口在许多生物应用中是必不可少的，尤其是对于心脏系统。图 5a 中的插图突出显示了一个薄的、柔软的、小型化的、无电池的、无线的、无引线的心脏起搏器，它包括一对起搏电极，以及一个矩形 PLGA/聚氨酯框架，设计用于连接到心脏的前外膜表面。BTIM 涂层在电极和心肌之间建立了共形接触，如图 5a 所示。该方案在设备和跳动的心脏之间产生温和、导电、稳定的界面（图 5b），在缝合过程中没有组织损伤或出血（图 5b，右）。合成图像（图 5c，顶部）突出显示了手术后 1 周电极与心脏的连接。图 5c（底部）中的放大图像显示了大鼠解剖结构内的位置。手动机械测试表明手术后 10 d 有强粘连（图 5d）。

图 5：无线心脏起搏器和心肌之间的软胶接口。

电子时空映射

相同的粘合剂策略可用于使用柔性电极阵列绘制心脏电生理学，而不受与先前描述的方案相关的限制。图 6a 展示了为此目的而设计的具有 64 个电极的装置。图 6b、c 提供了基于 BTIM 封装（图 6b）和界面（图 6c）方法在体外恒压系统中对 Langendorff 灌注兔心脏的整合策略的示意图和图像。来自与这些方法相关的代表性电极的窦性节律的高质量归一化电图验证了捕获电生理信号的能力。图 6d 中的图像显示了心外膜表面的 MEA 配置。图 6e 中的照片突出了在 Langendorff 灌注系统中测试 8 h 后的稳定粘附，包括对粘合强度的手动评估。粘附强度支持与兔心脏（重量 ~8 g）相关的重力，分层可忽略不计。

图 6：粘附在心外膜上的超薄柔性 MEA。

【总结展望】

此处描述的结果涵盖了材料配方、集成方案和用于生物电子组织界面的功能性软粘合剂材料的体内评估等主题。对化学、机械、电学和光学特性的系统研究定义了该系统的关键材料科学方面。动物模型中的综合评估说明了所有基本特征及其对跨多个器官的各种生物电子设备集合的适用性。在所有情况下，BTIM 都将这些电子/光电设备轻柔地连接到移动组织，作为传感和刺激的功能接口，而不会产生不利的免疫反应或设备错位。这些材料策略在动物模型的生物学研究中具有直接的应用潜力，并为最终用于人类提供了希望。这些概念也可能成为进一步开发先进的生物-非生物界面以支持急性和慢性医学应用中的多功能诊断和治疗的起点。界面化学的进一步改进可能会在整个慢性疾病和障碍的整个过程中实现生物电子系统和组织表面之间牢固稳定的结合，其中的时间跨度可能从几个月延长到几年。其他可能性在于开发支持药物或生化物质双向传输的材料，以补充电和/或光接口提供的功能。

参考文献：

doi.org/10.1038/s41563-021-01051-x

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