可注射水凝胶胶粘剂集快速粘附湿组织和抗肿胀于一体，是外科应用中快速止血和伤口愈合的迫切需要。然而，亲水性胶黏剂通常表现出溶胀行为，体积明显膨胀。由此导致的内聚力减弱和粘合力受损可能会进一步导致性能欠佳和不可预测的结果，甚至伤口再次破裂和出血。此外，粘性水凝胶的过度膨胀也会引发在密闭空间（如脊髓）中组织受压损伤的风险。因此，为了在外科应用中实现快速止血和伤口密封，非常需要开发集成快速粘附和抗肿胀特性的可注射水凝胶胶黏剂。

日前，中国科学院深圳先进技术研究所赵晓丽研究员和潘浩波研究员利用热敏可收缩纳米胶束凝胶剂和小分子粘合剂部分的协同作用，制备了一种具有快速粘附和抗膨胀性能的可注射水凝胶（RAAS水凝胶）（图1）。RAAS水凝胶可以在紫外（UV）照射下2秒内进行超快凝胶化，实现湿粘附，并在整个降解过程中表现出出色的抗溶胀性能且体积不膨胀。它还具有良好的生物相容性和低溶血风险，并且其快速止血在各种出血模型中得到证实。重要的是，其在潮湿的内部环境中的体积稳定性可以保持强大的粘附强度，并在用于硬脑膜密封时避免对脊髓的压缩损伤。这些数据表明，可注射的RAAS水凝胶具有快速止血和伤口密封应用的潜力，具有稳定粘附和降低组织压缩损伤风险的好处。相关工作以“An Injectable Rapid-Adhesion and Anti-Swelling Adhesive Hydrogel for Hemostasis and Wound Sealing”发表在《Advanced Functional Materials》。

图1. 快速粘附抗膨胀水凝胶（RAAS水凝胶）示意图

RAAS水凝胶的制备及快速光交联

RAAS水凝胶通过PF127-bis-AA、HA-MA和AA-NHS之间的光交联进行制备（图2a）。RAAS前体溶液可以通过27 G针头注入以填充不规则形状的模型并在紫外线照射下形成水凝胶（图2c）。进一步通过调整HA-MA和AA-NHS含量来优化水凝胶的成分。所有凝胶在紫外线照射5 s后均达到近90%的光固化效率，随着照射时间的延长没有进一步提高，表明RAAS水凝胶可以在5 s内实现完全交联（图2d-e）。超快凝胶化有利于粘合剂快速形成内聚力，从而实现对组织的快速粘合。

图2. RAAS水凝胶的制备、快速光交联及抗溶胀性能

RAAS水凝胶的抗溶胀性能

必须控制粘合水凝胶的膨胀以保持粘合强度并避免对周围组织造成不希望的压缩损伤。作为溶胀对照，PEGN2H1凝胶在1天内明显膨胀，并在3天内达到溶胀平衡，溶胀率为98.71 ± 3.57%（图2f-g）。PFNx凝胶在1天内没有膨胀，但在3-5 天内开始膨胀，PFN2凝胶在第5天达到19.31 ± 2.99%的膨胀率（图 2f-g）。PFNx凝胶的膨胀可能是由于水凝胶降解。PF凝胶在5天内没有溶胀，PFN2Hy凝胶表现出相似的溶胀行为，溶胀率在-1-1%之间（图2f-g），证明了RAAS水凝胶出色的抗溶胀性能。

RAAS水凝胶的体外降解及力学性能研究

将HA-MA组分引入水凝胶中，通过增加交联密度降低了RAAS水凝胶的降解速度，PFN2Hy凝胶的降解时间从1到几个月不等（图3b）。重要的是，PFN2Hy 凝胶在降解实验过程中没有观察到体积膨胀，并且PFN2H1凝胶在整个降解过程中可以保持抗膨胀状态（图3c）。其中考虑到内科应用，PFN2H1凝胶4周的降解时间被认为是合适的，不仅为伤口愈合提供了足够的时间，而且还可以及时降解，以尽量减少体内异物反应。

强大的机械性能对于粘附性水凝胶形成强粘附力并防止由周围组织运动引起的伤口再破裂非常重要。通过拉伸应力应变和流变测试评估机械性能发现，作为以纳米胶束形式存在的凝胶剂和交联剂，PF127-bis-AA增强了PFN2H1凝胶的内聚力，拉伸强度≈200 kPa，断裂应变≈120%，弹性模量≈90 kPa。增加HA-MA含量可以提高机械强度（PFN2H5，弹性模量≈700 kPa），但也会降低韧性并增加水凝胶的脆性（PFN2H5，断裂应变≈40%）（图3d-f）。这些结果表明，PFN2Hy 凝胶可以与大多数软器官（包括脊髓、大脑和皮肤）的机械性能相匹配，并且它们的拉伸性足以承受组织运动。

图3. RAAS水凝胶的体外降解和力学性能

组织粘合剂性能

通过进行搭接剪切和爆裂压力实验来测量RAAS水凝胶的粘合强度（图4a-d）。PFN2H1凝胶暴露于紫外线后仅需5 s即可达到其最大剪切强度。更重要的是，非膨胀PFNxH1凝胶在PBS浸泡3天后保持其初始爆裂压力（图4e）。然而，浸没后膨胀的PEGN2H1凝胶的爆裂压力降低了约71%。这些分析表明，抗溶胀能力对于粘合剂水凝胶在潮湿环境中保持其稳定的粘合强度和机械性能是必要的。接下来，使用猪皮肤展示了RAAS水凝胶对组织的实际粘附性。PFN2H1凝胶在拉伸、弯曲、扭曲甚至水冲洗后仍与猪皮肤紧密结合而没有脱落。PFN2H1 凝胶与猪皮肤的良好结合可以承受250克重量的阻力，表明在体内有相当大的应用。

图4. RAAS水凝胶的粘附能力

体内止血实验

由外伤或手术引起的无法控制的出血是对人类生命的重大威胁。RAAS水凝胶在体外显示出生物相容性和低溶血风险。在SD大鼠的肝出血模型中，RAAS 水凝胶（PFN2H1）止血，滤纸上几乎没有血迹，失血量较少（图5a-b）。RAAS水凝胶还显示成功止血SD大鼠的股动脉出血（图5c）。对于极端出血模型，将RAAS水凝胶注射到出血部位并用紫外线照射，无需任何其他手术即可成功止血，而未经治疗的伤口持续流出血液（图5d）。因此，快速的光固化性能和良好的粘合能力使RAAS水凝胶能够成功地止血。

图5. RAAS水凝胶的止血能力

使用RAAS水凝胶避免脊髓压迫损伤

本研究将初始形状相同的凝胶化RAAS水凝胶和Swelling水凝胶（PEGN2H1 凝胶）植入SD大鼠脊柱硬膜外腔，研究它们对脊髓功能和组织学结构的影响（图6a）。植入3天后，横截面照片和磁共振成像图像（图6b）显示RAAS水凝胶仅占一小部分脊柱内空间，而膨胀水凝胶占据了更大的脊柱腔空间。根据3D重建（图 6c），植入的RAAS水凝胶和膨胀水凝胶与脊柱腔的体积比分别为8.4%和 32.1%。苏木精-伊红 (H&E) 染色的进一步组织学分析（图6d）显示，RAAS水凝胶附近的脊髓整体完整性保持不变, 只有轻微变形。进一步分析了椎管内植入水凝胶对运动功能的影响发现，水凝胶肿胀引起的脊髓压迫损伤，非肿胀的RAAS水凝胶可以避免这种损伤，以维持脊髓的正常结构完整性和运动功能。

图6. 在脊柱手术中应用RAAS水凝胶避免脊髓压迫损伤

小结：在这项研究中，研究者开发了一种兼具快速粘合和抗肿胀特性的可注射粘合水凝胶（RAAS水凝胶），以在紫外线照射2 s内实现湿组织粘合。可注射RAAS水凝胶可用于止血和硬脑膜密封。重要的是，潮湿内部环境中的体积稳定性可以保持粘附强度并避免对周围软组织（例如脊髓）的不良压缩损伤。此外，RAAS水凝胶的设计说明纳米凝胶剂的物理效应决定了水凝胶的宏观功能，这种自下而上的设计策略将激发新功能水凝胶的开发。

--3D打印展--

原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202207741

来源：高分子科学前沿